Il est enclavé dans le quartier historique de Vegueta. C’est un ensemble d’architectures, entre lesquelles se trouve l’ancienne maison des Gouverneurs de l’île, et qui date de plus de cinq siècles d’ancienneté. À part de sa partie dédié au musée, la Casa de Colón compte de différents espaces qui sont destinés aux activités temporaires : cours, séminaires, expositions…. Il compte aussi d’un salon d’actes de 110 places et plusieurs salles plus petites.